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参与皮肤缺损愈合和疤痕形成的主要皮肤功能单元

 
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最近審查:04.07.2025
 
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粘附分子有很多种——它们共同构成一个支撑网络,细胞沿着该网络移动,与细胞膜表面的某些受体结合,利用介质相互传递信息:细胞因子、生长因子、一氧化氮等。

基底角质形成细胞

基底角质形成细胞不仅是表皮的母细胞,负责生成所有表皮细胞,同时也是一个移动且强大的生物能量系统。它产生大量的生物活性分子,如表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板生长因子(PDGF)、巨噬细胞生长因子(MDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-α(TGF-α)等。基底角质形成细胞以及汗腺和毛囊的形成层细胞通过信息分子获悉表皮损伤后,开始积极增殖,并沿着伤口底部移动,促进伤口上皮化。在伤口碎屑、炎症介质和受损细胞碎片的刺激下,它们积极合成促进伤口加速愈合的生长因子。

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胶原

结缔和疤痕组织的主要结构成分是胶原蛋白。胶原蛋白是哺乳动物中最常见的蛋白质。它由皮肤成纤维细胞在辅因子——抗坏血酸的作用下,由游离氨基酸合成,几乎占人体蛋白质总量的三分之一。它含有少量的脯氨酸、赖氨酸、蛋氨酸和酪氨酸。甘氨酸占35%,羟脯氨酸和羟赖氨酸各占22%。约40%的胶原蛋白存在于皮肤中,其中代表的是I型、III型、IV型、V型和VII型胶原蛋白。每种胶原蛋白都有其独特的结构特征、特定的分布区域,并因此发挥不同的功能。III型胶原蛋白由细小的纤维组成,在皮肤中被称为网状蛋白。它主要存在于真皮上层。I型胶原蛋白是最常见的人体胶原蛋白,它在真皮深层形成较粗的纤维。 IV型胶原蛋白是基底膜的组成部分。V型胶原蛋白存在于血管和真皮各层中,而VII型胶原蛋白则形成“锚定”纤维,将基底膜与真皮乳头层连接起来。

胶原蛋白的基本结构是三联体多肽链,形成由不同类型的α链组成的三螺旋结构。α链有四种类型,它们的组合决定了胶原蛋白的类型。每条链的分子量约为120,000 kDa。链的末端是游离的,不参与螺旋的形成,因此这些点对蛋白水解酶(尤其是胶原酶)敏感,胶原酶可以特异性地破坏甘氨酸和羟脯氨酸之间的键。在成纤维细胞中,胶原蛋白以原胶原蛋白的三联体螺旋形式存在。在细胞间基质中表达后,原胶原蛋白转化为原胶原蛋白。原胶原蛋白分子彼此连接,长度偏移1/4,由二硫键固定,从而形成在电子显微镜下可见的条带状条纹。胶原蛋白分子(原胶原蛋白)释放到细胞外环境中后,它们聚集成胶原蛋白纤维和束,形成致密的网络,在真皮和皮下组织中形成坚固的框架。

亚原纤维应被视为人体皮肤真皮层成熟胶原蛋白的最小结构单元。亚原纤维直径为3-5微米,沿原纤维螺旋排列,原纤维被认为是二级胶原蛋白的结构单元。原纤维直径为60至110微米。胶原原纤维聚集成束,形成胶原纤维。胶原纤维的直径为5-7微米至30微米。紧密排列的胶原纤维形成胶原纤维束。由于胶原蛋白结构的复杂性,以及存在由不同级别的交联连接的螺旋三联体结构,胶原蛋白的合成和分解代谢需要很长时间,长达60天。

在皮肤创伤的情况下,伤口处通常伴有缺氧、衰变产物和自由基的积聚,成纤维细胞的增殖和合成活性增强,并导致胶原蛋白合成增加。已知胶原纤维的形成需要一定的条件。例如,微酸性环境、某些电解质、硫酸软骨素和其他多糖会加速纤维形成。维生素C、儿茶酚胺、不饱和脂肪酸(尤其是亚油酸)会抑制胶原蛋白的聚合。细胞间环境中的氨基酸也参与调节胶原蛋白合成和降解的自身调节。例如,聚阳离子聚L赖氨酸会抑制胶原蛋白的生物合成,而聚阴离子聚L谷氨酸则会促进胶原蛋白的生物合成。由于胶原蛋白的合成时间早于其降解时间,因此伤口处会出现大量的胶原蛋白积聚,这将成为未来疤痕形成的基础。胶原蛋白的分解是在特殊细胞的纤溶酶和特定酶的帮助下进行的。

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胶原酶

分解皮肤中最常见的I型和III型胶原蛋白的特异性酶是胶原酶。弹性蛋白酶、纤溶酶原和其他酶起辅助作用。胶原酶调节皮肤和疤痕组织中胶原蛋白的含量。人们认为,伤口愈合后留在皮肤上的疤痕大小主要取决于胶原酶的活性。它由表皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞产生,是一种金属蛋白酶。参与破坏含胶原结构成纤维细胞称为破纤维细胞。一些破纤维细胞不仅分泌胶原酶,还能吸收和利用胶原蛋白。根据伤口的具体情况、大生物的状态、治疗措施的合理性、伴随菌群的存在,损伤区域可能会发生纤维蛋白生成或纤维分解过程,即合成或破坏含胶原结构。如果产生胶原酶的新鲜细胞停止进入炎症部位,而老细胞也失去这种能力,则胶原蛋白积累的先决条件就出现了。此外,炎症部位胶原酶活性高并不意味着修复过程的优化,伤口也就不会发生纤维化。纤维溶解过程的激活通常被认为是炎症的加剧和慢性化,而纤维化的主要作用则被认为是炎症的减弱。纤维化,即皮肤损伤部位疤痕组织的形成,主要由肥大细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞参与。触发血管活性时刻的机制是在肥大细胞的帮助下实现的,肥大细胞是一种生物活性物质,它有助于吸引淋巴细胞到病变部位。组织腐烂产物激活T淋巴细胞,T淋巴细胞通过淋巴因子将巨噬细胞与成纤维细胞过程联系起来,或直接用蛋白酶(坏死激素)刺激巨噬细胞。单核细胞不仅刺激成纤维细胞功能,而且抑制它们,充当纤维发生的真正调节剂,释放炎症介质和其他蛋白酶。

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肥大细胞

肥大细胞是一种多形性细胞,其特征是细胞核较大,呈圆形或椭圆形,胞质中含有染色浓烈的嗜碱性颗粒。它们大量存在于真皮上层和血管周围。它们是生物活性物质(组胺、前列腺素E2、趋化因子、肝素、血清素、血小板生长因子等)的来源。当皮肤受损时,肥大细胞会将这些物质释放到细胞外环境中,引发损伤后产生的短期血管扩张反应。组胺是一种强效的血管活性药物,可导致血管扩张并增加血管壁(尤其是毛细血管后微静脉)的通透性。1891年,梅奇尼科夫二世(II Mechnikov)认为这种反应具有保护作用,有助于白细胞和其他免疫活性细胞进入病变部位。此外,它还能刺激黑色素细胞的合成活性,这与创伤后常见的色素沉着有关。它还能刺激表皮细胞的有丝分裂,而有丝分裂是伤口愈合的关键环节之一。肝素反过来又能降低细胞间质的通透性。因此,肥大细胞不仅调节损伤区域的血管反应,还能调节细胞间相互作用,从而参与伤口的免疫、保护和修复过程。

巨噬细胞

在纤维化过程中,在伤口修复中,淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞起着决定性作用。其他细胞起辅助作用,因为它们可以通过组胺和生物胺影响淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞三者的功能。细胞之间以及细胞与细胞外基质之间通过膜受体、粘附性细胞间分子和细胞基质分子以及介质相互作用。淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞的活性也受到组织衰变产物的刺激。T淋巴细胞通过淋巴因子将巨噬细胞与成纤维细胞过程连接起来,或直接用蛋白酶(坏死激素)刺激巨噬细胞。反过来,巨噬细胞不仅刺激成纤维细胞的功能,还会通过释放炎症介质和其他蛋白酶来抑制成纤维细胞的功能。因此,在伤口愈合阶段,主要活跃的细胞是巨噬细胞,它积极参与清除伤口中的细胞碎屑、细菌感染并促进伤口愈合。

表皮中的巨噬细胞的功能也由真皮中的朗格汉斯细胞执行。当皮肤受损时,朗格汉斯细胞也会受损,释放炎症介质,例如溶酶体酶。组织巨噬细胞或组织细胞约占结缔组织细胞成分的25%。它们合成多种介质、酶、干扰素、生长因子、补体蛋白、肿瘤坏死因子,具有很强的吞噬和杀菌活性等。当皮肤受伤时,组织细胞的新陈代谢会急剧增加,体积增大,其杀菌、吞噬和合成活性增强,因此大量的生物活性分子会进入伤口。

已证实,巨噬细胞分泌的成纤维细胞生长因子、表皮生长因子和胰岛素样因子能够加速伤口愈合,转化生长因子-β(TGF-B)能够刺激疤痕组织的形成。激活巨噬细胞活性或阻断细胞膜上的某些受体可以调节皮肤修复过程。例如,使用免疫增强剂可以激活巨噬细胞,增强非特异性免疫。已知巨噬细胞具有识别芦荟中所含的甘露糖和葡萄糖多糖(甘露聚糖和葡聚糖)的受体,因此芦荟制剂用于治疗长期不愈合伤口、溃疡和痤疮的作用机制已明确。

成纤维细胞

成纤维细胞是结缔组织的基础,也是最常见的细胞类型。成纤维细胞的功能包括生成碳水化合物-蛋白质复合物(蛋白聚糖和糖蛋白),以及胶原蛋白、网状纤维和弹性纤维的形成。成纤维细胞调节这些成分的代谢和结构稳定性,包括其分解代谢、其“微环境”的构建以及上皮-间质相互作用。成纤维细胞产生糖胺聚糖,其中最重要的是透明质酸。成纤维细胞与成纤维细胞的纤维成分结合,还决定了结缔组织的空间结构(结构构造)。成纤维细胞的群体是异质性的。不同成熟度的成纤维细胞可分为低分化、年轻、成熟和非活性成纤维细胞。成熟成纤维细胞包括破纤维细胞,其中胶原蛋白的溶解过程优先于其生成功能。

近年来,“成纤维细胞系统”的异质性已被明确。已发现三种有丝分裂活性的成纤维细胞前体——MFI、MFII、MFIII细胞类型,以及三种有丝分裂后成纤维细胞——PMFIV、PMFV、PMFVI。通过细胞分裂,MFI依次分化为MFII、MFIII和PMMV、PMFV、PMFVI。PMFVI的特点是能够合成I、III和V型胶原蛋白、原地聚糖和其他细胞间基质成分。在一段高代谢活动期后,PMFVI会退化并凋亡。成纤维细胞和成纤维细胞的最佳比例是2:1。随着成纤维细胞的积累,它们的生长会减慢,这是由于成熟细胞停止分裂并转向胶原蛋白生物合成。胶原蛋白的分解产物会根据反馈原理刺激其合成。由于生长因子的耗竭以及成纤维细胞本身的生长抑制剂的产生,新细胞不再是从前体形成的。

结缔组织富含细胞成分,但在慢性炎症和纤维化过程中,细胞形态的范围尤其广泛。因此,瘢痕疙瘩中会出现非典型、巨大的病理性成纤维细胞。其大小(从 10x45 到 12x65 μm)是瘢痕疙瘩的特征性体征。一些作者将从增生性瘢痕中获得的成纤维细胞称为肌成纤维细胞,因为其具有高度发达的光化丝束,其形成与成纤维细胞形状的伸长有关。然而,这种说法可能存在争议,因为所有体内成纤维细胞,尤其是瘢痕中的成纤维细胞,都具有细长的形状,并且其突起的长度有时超过细胞体的 10 倍。这可以通过瘢痕组织的密度和成纤维细胞的移动性来解释。成纤维细胞在瘢痕致密的组织中沿着胶原纤维束移动,间质物质的量很少。它们沿着轴伸展,有时会变成很长的过程,变成薄的纺锤形细胞。

皮肤创伤后成纤维细胞有丝分裂和合成活性的增加首先受到组织分解产物、自由基的刺激,然后受到生长因子的刺激:(PDGF)-血小板衍生的生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF),然后是iMDGF-巨噬细胞生长因子。成纤维细胞自身合成蛋白酶(胶原酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶)、血小板衍生的生长因子、转化生长因子-β、表皮生长因子、胶原蛋白、弹性蛋白等。肉芽组织重组成疤痕组织是一个复杂的过程,基于胶原蛋白合成与胶原酶破坏之间不断变化的平衡。根据具体情况,成纤维细胞在蛋白酶和尤其是纤溶酶原激活剂的影响下产生胶原蛋白或分泌胶原酶。存在年轻的、未分化形式的成纤维细胞;巨型,病理,功能活性的成纤维细胞以及过多的胶原蛋白生物合成,确保乳突疤痕的恒定生长。

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透明质酸

它是一种天然高分子量多糖(1,000,000 道尔顿),存在于间质中。透明质酸不依赖于物种,具有亲水性。透明质酸的一个重要物理特性是其高粘度,因此它起着胶原蛋白束和原纤维之间以及与细胞之间粘合的作用。胶原蛋白原纤维、小血管和细胞之间的间隙被透明质酸溶液填充。透明质酸包裹小血管,增强其管壁,防止血液中的液体渗出到周围组织。它主要发挥支撑作用,维持组织和皮肤对机械因素的抵抗力。透明质酸是一种强阳离子,能够主动与间质中的阴离子结合,因此,细胞与细胞外间隙之间的交换过程以及皮肤的增殖过程都依赖于糖胺聚糖和透明质酸的状态。 一个透明质酸的一个分子具有在自身附近容纳约500个水分子的能力,这是间质空间的亲水性和水分能力的基础。

透明质酸在真皮乳头层、表皮颗粒层以及皮肤血管和附属物中含量丰富。由于含有大量羧基,透明质酸分子带负电荷,可在电场中移动。透明质酸的解聚过程由透明质酸酶(lidase)进行,该酶分两个阶段进行。首先,酶将分子解聚,然后将其分解成小片段。结果,透明质酸形成的凝胶的粘度急剧下降,皮肤结构的渗透性增加。由于这些特性,合成透明质酸酶的细菌可以轻松突破皮肤屏障。透明质酸具有刺激成纤维细胞的作用,增强其迁移并激活胶原蛋白的合成,具有消毒、消炎和促进伤口愈合的功效。此外,它还具有抗氧化、免疫刺激特性,不与蛋白质形成复合物。它以稳定的水凝胶形式存在于结缔组织的细胞间隙中,确保代谢产物通过皮肤排出。

纤连蛋白

在炎症反应停止的过程中,结缔组织基质得以修复。细胞外基质的主要结构成分之一是糖蛋白纤连蛋白。伤口处的成纤维细胞和巨噬细胞会主动分泌纤连蛋白,以加速伤口收缩并修复基底膜。对伤口成纤维细胞进行电子显微镜检查,可以发现大量平行排列的细胞纤连蛋白丝,这使得许多研究人员将伤口成纤维细胞称为肌成纤维细胞。纤连蛋白是一种粘附分子,以细胞和血浆两种形式存在,它在细胞间基质中充当“椽子”,使成纤维细胞与结缔组织基质牢固粘附。细胞纤连蛋白分子通过二硫键相互结合,并与胶原蛋白、弹性蛋白和糖胺聚糖一起填充细胞间基质。在伤口愈合过程中,纤连蛋白作为主要框架,在修复区形成成纤维细胞和胶原纤维的特定方向。它通过成纤维细胞丝的光化束将胶原纤维与成纤维细胞连接起来。因此,纤连蛋白可以调节成纤维细胞生长过程的平衡,吸引成纤维细胞,与胶原纤维结合,并抑制其生长。可以说,由于纤连蛋白的作用,伤口本身的炎症浸润阶段会过渡到肉芽肿-纤维化阶段。

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