研究证实DJ-1基因在帕金森病中的作用
Last reviewed: 03.08.2025
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一种名为DJ-1的突变基因会导致一种隐性帕金森病，但其分子机制尚不清楚。为了了解DJ-1如何水解环状3-磷酸甘油酸酐（一种高反应性、毒性的细胞代谢物），日本的研究人员进行了分子模拟和生化分析，包括突变分析，证实了DJ-1在遗传性帕金森病的发病机制中的作用。
这项研究揭示了参与其催化活性的氨基酸，为DJ-1未来的功能研究奠定了基础。该研究发表在《细胞生物学杂志》上。
DJ-1/PARK7基因与帕金森病的隐性家族性遗传相关，该基因编码DJ-1蛋白，该蛋白具有潜在的抗氧化活性，并保护细胞免受线粒体损伤。该蛋白被认为具有多种生化功能——从氧化还原调节的分子伴侣和转录调节因子，到乙醛酸化酶、半胱氨酸蛋白酶和环状3-磷酸甘油酸酐(cPGA)水解酶——但其确切功能仍不清楚。
然而，关于DJ-1的一些事实表明，其主要作用可能在于水解cPGA。这种酶促功能与DJ-1的分子结构一致，先前报道的酯活性可能反映了其在cPGA水解中的作用。cPGA的不稳定性使得该底物难以在实验中使用，这限制了我们对DJ-1在将糖酵解的这种反应性副产物转化为解毒的3-磷酸甘油酸（3PG）方面的作用的理解。
为了解决这一谜团，东京理工大学综合研究中心的松田纪之教授和森胁义孝副教授领导的研究小组，将分子模拟与生化分析相结合，揭示了蛋白质DJ-1催化cPGA水解的机理。
Matsuda 在描述其研究动机时解释道：“旨在识别对 cPGA 水解酶活性至关重要的氨基酸残基的突变分析迄今为止仅限于残基 C106，并且尚未提出 cPGA-DJ-1 复合物的结构模型或水解机制。”
为了阐明cPGA水解的分子机制，研究小组研究了DJ-1与cPGA复合物的结构。该复合物的分子动力学模拟揭示了构成DJ-1“结合位点”并负责cPGA识别和结合的关键氨基酸。
他们随后对这些氨基酸残基进行突变，以阐明cPGA水解机制的细节。这些实验表明，残基E15和E18对于催化口袋的形成以及与cPGA分子氢键的建立至关重要。残基G74、G75和C106参与了反应途径中的稳定化和四面体中间体的形成，而残基A107和P158分别决定了与cPGA官能团氢键的形成以及cPGA结合位点的形成。
重要的是，研究人员发现，P158 的缺失和 A107 的错义突变（也存在于家族性帕金森病中）在体外完全消除了 DJ-1 水解酶对 cPGA 的活性，证实了 DJ-1 突变的病理生理后果。基于这些结果，研究小组提出了 DJ-1 水解酶反应的新的六步分子模型。
为了评估DJ-1的生理意义，研究人员比较了野生型和DJ-1敲除细胞中cPGA水解酶活性。在DJ-1敲除细胞中，cPGA水解酶活性显著降低，导致cPGA修饰代谢物的积累。这表明cPGA是已知DJ-1底物的主要生理靶点，而观察到的突变导致cPGA水解功能完全丧失。
总结他们的研究结果，Moriwaki 和 Matsuda 得出结论：
“我们相信，我们提出的分子机制将为未来 DJ-1 的功能研究提供坚实的基础，并将加深我们对遗传性帕金森病发病机制的理解。”