科学家找到利用抗癌药物逆转阿尔茨海默症大脑变化的方法

加州大学旧金山分校和格拉德斯通研究所的科学家发现了可以逆转阿尔茨海默病患者大脑变化的抗癌药物，有可能减缓甚至逆转其症状。

在《细胞》杂志发表的一项研究中，科学家将阿尔茨海默病的基因表达特征与 1,300 种已批准药物引起的变化进行了比较，发现两种抗癌药物的组合可以治疗最常见的痴呆症。

该研究首先分析了阿尔茨海默病如何改变人类大脑中单个细胞的基因表达。随后，研究人员寻找已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的、能够引起基因表达发生相反变化的现有药物。

他们专门寻找可以逆转阿尔茨海默病中受损或改变的神经元和其他类型脑细胞（称为神经胶质细胞）基因表达变化的药物。

研究人员随后分析了数百万份电子病历，结果显示，服用这些药物作为其他疾病治疗一部分的患者患阿尔茨海默病的可能性较小。

当他们在患有阿尔茨海默病的小鼠模型上测试这两种顶级药物（均为抗癌药物）的组合时，它减少了小鼠的大脑退化，甚至恢复了它们的记忆能力。

“阿尔茨海默病涉及大脑的复杂变化，使其研究和治疗变得困难，但我们的计算工具为直接解决这一复杂性打开了大门，”加州大学旧金山分校巴哈拉赫计算健康科学研究所代理主任、儿科教授、论文合著者玛丽娜·西罗塔博士说道。
“我们很高兴，我们的计算方法使我们能够基于现有FDA批准的药物，找到一种潜在的阿尔茨海默病联合疗法。”

来自患者和细胞的大数据指向新的阿尔茨海默氏症治疗方法

阿尔茨海默病影响着美国700万人，导致认知功能、学习能力和记忆力持续下降。然而，数十年的研究仅产生了两种FDA批准的药物，且均无法显著减缓阿尔茨海默病的恶化。

“阿尔茨海默病可能是多种基因和蛋白质发生多重变化的结果，这些变化共同作用，破坏了大脑健康，”格拉德斯通转化研究中心高级科学家兼主任、加州大学旧金山分校神经病学和病理学教授、该论文的共同作者黄亚东医学博士说道。
“这使得药物开发极具挑战性，因为传统药物的设计目标是针对导致该疾病的单个基因或蛋白质。”

该团队使用了三项阿尔茨海默氏症大脑研究的公开数据，这些研究测量了患有和未患有阿尔茨海默氏症的已故捐赠者脑细胞中单个基因的表达。他们利用这些数据创建了阿尔茨海默氏症在神经元和神经胶质细胞中的基因表达特征。

研究人员随后将这些特征与连接图数据库的结果进行了比较，该数据库包含数千种药物对人类细胞基因表达的影响的数据。

在 1,300 种药物中：

• 86 逆转了一种细胞类型中的阿尔茨海默病基因表达特征。
• 25 在几种脑细胞中逆转了这种现象。
• 目前只有 10 种药物已获得 FDA 批准用于人体。

通过分析加州大学健康数据仓库的数据（140 万名 65 岁以上人群的匿名信息），研究小组发现，其中几种药物似乎可以降低患阿尔茨海默病的风险。

“利用所有这些现有数据源，我们将药物名单从1300种缩小到86种，然后缩小到10种，最终缩小到5种，”加州大学旧金山分校Sirota实验室前研究生、现格拉德斯通大学Huang实验室博士后研究员、该论文第一作者Yaqiao Li博士说道。
“加州大学所有医学中心收集的极其丰富的数据立即为我们指明了最有前景的药物。这有点像模拟临床试验。”

联合疗法已准备好进行下一步

李、黄和西罗塔从五种候选药物中挑选出两种抗癌药物进行实验室测试。他们假设，其中一种药物来曲唑可能对神经元有益，另一种药物伊立替康可能对神经胶质细胞有益。来曲唑常用于治疗乳腺癌，而伊立替康则用于治疗结肠癌和肺癌。

研究团队使用了一种患有侵袭性阿尔茨海默病的小鼠模型，该模型携带多种与该病相关的基因突变。随着小鼠年龄增长，它们出现了类似阿尔茨海默病的症状，并接受了单药或双药治疗。

两种抗癌药物的联合使用，在这种动物模型中逆转了阿尔茨海默病的多个方面。它消除了病情进展过程中出现的神经元和神经胶质细胞的基因表达特征。它减少了毒性蛋白质团块的形成和脑退化。而且，至关重要的是，它恢复了记忆。

黄教授表示：“看到计算数据在广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中得到证实，真是令人兴奋。” 他预计这项研究将很快进入临床试验阶段，直接在患者身上测试这种联合疗法。

“如果完全独立的数据来源，比如单细胞基因表达数据和医疗记录，能够指引我们找到相同的途径和相同的药物，并且这些药物在阿尔茨海默病的遗传模型中有效，那么我们或许真的走在了正确的道路上，”西罗塔说。
“我们希望这能迅速转化为数百万阿尔茨海默病患者的真正解决方案。”