与阿尔茨海默病和痴呆症相关的错误折叠蛋白质比以前认为的要多

几十年来，阿尔茨海默病的研究历史一直聚焦于淀粉样蛋白A-β和tau之间的斗争，这两种蛋白都能杀死神经元，干扰大脑的功能。但新的研究表明，大脑中的这些粘性斑块可能并非单独起作用。

约翰·霍普金斯大学的研究人员在大鼠体内发现了 200 多种错误折叠蛋白质，这些蛋白质可能与年龄相关的认知能力下降有关。

这些发现可能为寻找新的人类治疗靶点和治疗方法铺平道路，从而减轻数百万 65 岁以上患有阿尔茨海默病、痴呆症或其他疾病的人的痛苦，这些疾病会随着年龄的增长而夺走他们的记忆力和独立性。

“淀粉样蛋白是一团畸形的蛋白质。它们体积大、形状丑陋，在显微镜下很容易看到，所以它们引起我们的注意也就不足为奇了。然而，我们发现数百种蛋白质的错误折叠方式并不会形成淀粉样蛋白团块，但它们似乎会影响大脑功能，”化学助理教授、蛋白质科学家斯蒂芬·弗里德 (Stephen Fried) 说道，他研究的是大脑中分子如何随年龄变化。

“我们的研究表明，淀粉样蛋白只是冰山一角。”

研究结果发表在《科学进展》杂志上。

为了了解衰老后保持思维敏锐的大脑与衰退的大脑之间的分子差异，弗里德和他的团队研究了在同一群体中饲养的17只两岁大鼠。其中7只大鼠在记忆力和解决问题测试中表现不佳，被认为存在认知障碍，而10只大鼠的表现与6个月大的大鼠相当。

研究人员随后测量了海马体（大脑中与空间学习和记忆相关的部分）中的 2,500 多种蛋白质。

科学家首次能够确定大量蛋白质中单个蛋白质是否畸形或错误折叠，从而使研究人员能够确定哪些蛋白质在所有大鼠中都发生了错误折叠并与衰老总体相关，哪些蛋白质仅在认知障碍大鼠中发生了错误折叠。

认知受损大鼠体内有超过 200 种蛋白质变形，但认知健康大鼠体内的蛋白质形状保持不变，研究人员表示，这一发现表明其中一些蛋白质会导致认知能力下降。

错误折叠的蛋白质无法完成细胞正常运作所需的任务，因此细胞拥有一个天然的监视系统来识别并摧毁这些“坏”蛋白质。研究人员此前认为，错误折叠的蛋白质——特别是A-β和tau——只有在聚集成淀粉样蛋白时才会引发问题。

“我们认为有很多蛋白质可能会折叠错误，无法形成淀粉样蛋白，但仍然会产生问题，”弗里德说。“这表明这些畸形蛋白质以某种方式逃脱了细胞的监视系统。”

然而，这些错误折叠的蛋白质究竟如何逃脱细胞的“安全系统”仍然是个谜。

研究小组下一步计划在高分辨率显微镜下研究变形的蛋白质，以便在分子水平上更详细地了解它们的变形情况。

弗里德说：“我们中的许多人都经历过亲人或亲戚越来越无法完成需要认知能力的日常任务。”

“了解大脑内部发生的物理变化可以带来更好的治疗和预防。”