重新审视二甲双胍：其抗糖尿病作用背后的脑通路

尽管二甲双胍作为 2 型糖尿病的主要治疗方法已有 60 多年的历史，但研究人员仍然尚未完全了解其确切的作用机制。

贝勒医学院的科学家与国际同行合作，发现了一个此前未知的机制，它介导了二甲双胍具有临床意义的效应：大脑。通过确定大脑通路在二甲双胍抗糖尿病作用中的参与，研究人员为更有效、更精准的糖尿病治疗开辟了新的可能性。

该研究发表在《科学进展》杂志上。

“长期以来，人们一直认为二甲双胍主要通过抑制肝脏中的葡萄糖生成来降低血糖水平。一些研究表明，它还通过肠道发挥作用，”该研究的主要作者、贝勒医学院儿科（营养学系）助理教授 Makoto Fukuda 博士说道。

“我们决定研究大脑，因为它被认为是全身葡萄糖代谢的重要调节器。我们想找出大脑是否以及如何参与二甲双胍的抗糖尿病作用。”

该团队专注于一种名为Rap1的小蛋白，它位于大脑中一个叫做腹内侧下丘脑（VMH）的特定区域。研究人员发现，二甲双胍在临床相关剂量下降低血糖的能力取决于抑制该脑区Rap1的活性。

为了验证这一点，福田和他的同事使用了缺乏VMH中Rap1的转基因小鼠。这些小鼠被喂食高脂饮食以模拟2型糖尿病。当给予低剂量二甲双胍时，该药物并没有降低血糖水平。然而，其他糖尿病药物，如胰岛素和GLP-1激动剂，仍然有效。

为了进一步证实大脑的作用，研究人员将微剂量的二甲双胍直接注射到糖尿病小鼠的大脑中。结果显示，即使注射的剂量比通常口服的剂量低数千倍，血糖水平也显著降低。

“我们还研究了VMH中哪些细胞参与了二甲双胍的作用，”福田说。“我们发现，当二甲双胍进入大脑时，SF1神经元会被激活，这表明它们直接参与了药物的作用机制。”

科学家们利用脑切片记录了这些神经元的电活动。二甲双胍激活了其中的大部分神经元，但只有在Rap1存在的情况下才能激活。在这些神经元缺乏Rap1的小鼠中，二甲双胍没有产生任何效果，这表明Rap1是二甲双胍“开启”这些脑细胞并降低血糖水平所必需的。

“这一发现改变了我们对二甲双胍的看法，”福田说。“它不仅在肝脏和肠道中起作用，也对大脑起作用。我们发现，肝脏和肠道需要高浓度的药物，而大脑对极低剂量就有反应。”

虽然很少有抗糖尿病药物会影响大脑，但这项研究表明，广泛使用的二甲双胍一直都会影响大脑。

“这些发现为直接针对这一大脑通路的新型糖尿病治疗打开了大门，”福田说道。
“此外，二甲双胍还具有其他已知有益作用，例如延缓大脑衰老。我们计划研究大脑中相同的Rap1信号通路是否是这些作用的起因。”