X染色体激活可能为患有雷特综合征的女孩带来希望

科学家已经开发出一种基因疗法，可以通过激活沉默基因来治疗雷特综合征。

加州大学戴维斯分校健康中心的Sanchita Bhatnagar领导的研究小组开发了一种有望治疗雷特综合征的基因疗法。该疗法旨在重新激活导致这种罕见疾病以及其他X染色体连锁疾病（如脆性X染色体综合征）的健康但沉默的基因。

研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

什么是雷特综合征？

雷特综合征是一种遗传性疾病，主要影响女孩。该病是由位于 X 染色体上的 MECP2 基因缺陷引起的。该基因包含制造 MeCP2 蛋白质的指令。

患有雷特综合征的女孩要么缺乏这种蛋白质，要么这种蛋白质无法正常发挥作用。这种蛋白质缺乏会导致多种症状，包括失语、手部活动受限、呼吸困难和癫痫。

沉默基因

女性有两条 X 染色体 (XX)。在每个细胞中，其中一条 X 染色体会随机失活，这一过程称为 X 染色体失活 (XCI)。对于患有雷特综合征的女孩来说，失活的 X 染色体可能正是携带健康 MECP2 基因的 X 染色体。

“我们的研究旨在重新激活含有健康基因的沉默X染色体。我们证明了重新激活是可能的，并且可以逆转疾病的症状，”该论文的资深作者巴特纳加尔解释说。

Sanchita Bhatnagar 是加州大学戴维斯分校医学微生物学和免疫学系的助理教授、Bhatnagar 实验室主任，也是加州大学戴维斯分校癌症中心和 MIND 研究所的研究员。

海绵分子与microRNA

在这项新研究中，研究小组进行了全基因组筛查，以识别参与X染色体失活和X连锁基因沉默的小RNA（microRNA）。他们发现miR-106a在X染色体和MECP2基因沉默中发挥着重要作用。

科学家们测试了阻断 miR-106a 以减弱其作用并“唤醒”沉默的健康基因的想法。为此，他们使用了一只患有雷特综合征的雌性小鼠模型，以及由全国儿童医院的 Katherine Mayer 教授开发的基因治疗载体。该载体递送了一种特殊的 DNA 分子，这种分子充当“海绵”，吸引 miR-106a。这降低了 X 染色体上 miR-106a 的可用性，为基因激活和 MeCP2 的产生创造了治疗窗口。

令人印象深刻的结果

研究结果令人印象深刻：与未接受治疗的小鼠相比，接受治疗的小鼠寿命更长、活动能力更强，认知能力也更高。接受治疗的小鼠的呼吸系统疾病也得到了显著改善。

“患病细胞本身就含有治疗其病症的基因。我们的技术只是帮助它‘记住’用正常基因替换缺陷基因的能力，”巴特纳加尔解释说，“即使少量的基因表达（激活）也能带来治疗效果。”

重要的是，雷特综合征小鼠模型对治疗的耐受性良好。

“我们通过基因疗法沉默失活的X染色体，已显著改善雷特综合征的一系列症状，”巴特纳加尔说道。“患有这种综合征的女孩运动和沟通能力有限。她们患有睡眠呼吸暂停和癫痫。如果我们能帮助她们在饥饿时说话，或者走路去喝杯水，就能改变她们的生活。如果我们能预防或至少减少癫痫发作和呼吸暂停，那会怎样？”

雷特综合征目前仍无法治愈。然而，这一发现为受此病影响的家庭带来了希望，未来或许能够找到治愈方法。这种方法或许也能有效治疗其他由X连锁基因引起的疾病。

在进入临床试验之前，科学家需要进行额外的安全性研究，以准确确定治疗的有效性及其剂量。