皮肤损伤修复过程中的神经体液反应

众所周知，皮肤是一个多功能器官，具有呼吸、营养、体温调节、解毒、排泄、屏障保护、维生素合成等多种功能。皮肤是免疫器官和感觉器官，因为它拥有大量的神经末梢、神经受体、特化的敏感细胞和结构。皮肤还包含生物活性区和穴位，皮肤、神经系统和内脏器官之间的联系由此建立。皮肤中发生的生化反应为皮肤提供持续的新陈代谢，包括各种底物的合成和分解（氧化）平衡过程，包括维持皮肤细胞结构和功能所必需的特定底物。皮肤中发生的化学转化与其他器官的代谢过程相关，并且还进行着皮肤特有的代谢过程：角蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白和糖胺聚糖的生成。黑色素、皮脂、汗液等，通过真皮血管网，皮肤的代谢与全身的代谢相联系。

任何器官，尤其是皮肤，其细胞元素的功能活动是整个生物体正常生命活动的基础。细胞分裂并利用血液携带的代谢物以及邻近细胞产生的代谢物发挥作用。细胞通过产生自身化合物，将其释放到血液中或将其呈现在细胞膜表面，与周围环境进行沟通，组织细胞间相互作用，这些相互作用在很大程度上决定了增殖和分化的性质，并将自身的信息传递给生物体的所有调节结构。生化反应的速度和方向取决于酶及其激活剂和抑制剂的存在和活性、底物的数量、终产物和辅因子的水平。因此，这些细胞结构的变化会导致器官和整个生物体的某些变化，并导致特定病理的发生。皮肤中的生化反应被组织成生化过程，这些过程由特定细胞、细胞群、组织区域或整个器官所受的调节背景所决定，并有机地相互关联。

已知神经体液对身体功能的调节是通过水溶性受体分子进行的——激素、生物活性物质（介质、细胞因子、一氧化氮、微肽），它们由分泌器官的细胞分泌，并被靶器官的细胞感知。这些调节分子也影响细胞的生长和再生。

调控背景首先是调控分子的浓度：介质、激素、细胞因子，这些分子的产生受到中枢神经系统（CNS）的严格控制。中枢神经系统从生物体的需求出发，兼顾其功能，尤其是适应能力。生物活性物质和激素通过次级介质系统作用于细胞内代谢，并直接影响细胞的遗传结构。

纤维塑性过程的调节

皮肤作为表层器官，经常受到损伤。因此，皮肤损伤会在体内引发一系列全身和局部神经体液反应，其目的是恢复体内平衡。神经系统直接参与损伤引起的皮肤炎症的发生发展。炎症反应的强度、性质、持续时间和最终结果取决于其自身状况，因为间充质细胞对神经肽（一种异质性蛋白质，起着神经调节剂和神经激素的作用）高度敏感。它们调节细胞相互作用，从而减弱或增强炎症。β-内啡肽和P物质是能够显著改变急性炎症中结缔组织反应的物质之一。β-内啡肽具有抗炎作用，而P物质则会增强炎症。

神经系统的作用。压力、压力激素

任何皮肤损伤都会对身体产生压力，其表现形式包括局部和全身。压力引起的局部和全身反应取决于身体的适应能力。已证实，压力会导致下丘脑、脑垂体、肾上腺和交感神经系统释放生物活性物质。促皮质素释放激素（CRH）是主要的压力激素之一。它刺激脑垂体分泌促肾上腺皮质激素和皮质醇。此外，在CRH的影响下，神经节和神经末梢会释放交感神经系统激素。已知皮肤细胞表面存在下丘脑-垂体-肾上腺系统产生的所有激素的受体。

因此，CRH增强皮肤的炎症反应，引起肥大细胞脱颗粒和组胺的释放（出现瘙痒，肿胀，红斑）。

ACTH 与促黑素细胞激素 (MSH) 一起激活皮肤中的黑色素生成并具有免疫抑制作用。

由于糖皮质激素的作用，纤维形成和透明质酸的合成减少，伤口愈合受到干扰。

压力之下，血液中的雄激素浓度会升高。睾酮受体丰富的区域皮肤血管痉挛会加剧局部组织反应，即使是轻微的创伤或皮肤炎症，也可能导致慢性炎症和瘢痕疙瘩的出现。这些区域包括：肩胛带、胸骨区域。颈部和面部皮肤也受影响较小。

皮肤细胞也会产生多种激素，尤其是角质形成细胞和黑色素细胞会分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。角质形成细胞、黑色素细胞和朗格汉斯细胞会产生促肾上腺皮质激素（ACTH）、促黑素细胞促黑素细胞激素（MSH）、性激素、儿茶酚胺、内啡肽、脑啡肽等。皮肤损伤时，这些激素会被释放到细胞间液中，不仅对局部有作用，还会对全身产生影响。

压力荷尔蒙使皮肤能够快速应对压力环境。短期压力会导致皮肤免疫反应增强，而长期压力（慢性炎症）则会对皮肤产生相反的影响。皮肤损伤、磨皮手术、深层焕肤和美塑疗法也会导致身体出现压力状态。如果身体已经处于慢性压力状态，皮肤损伤引起的局部压力会加剧。局部压力下，皮肤会释放细胞因子、神经肽和前列腺素，引发皮肤炎症反应，激活角质形成细胞、黑色素细胞和成纤维细胞。

需要注意的是，在慢性应激、反应性降低的背景下进行的手术和操作，可能会导致长期无法愈合的糜烂和创面，并可能伴有附近组织坏死和病理性瘢痕形成。同样，在应激背景下进行手术磨皮治疗生理性瘢痕，可能会加重磨皮后糜烂面的愈合，并形成病理性瘢痕。

除了导致血液和局部应激区域产生应激激素的中枢机制外，还有一些局部因素会引发一系列应对创伤的适应性反应。这些局部因素包括自由基、多不饱和脂肪酸、微肽和其他生物活性分子，当皮肤受到机械、辐射或化学因素损伤时，它们会大量出现。

已知细胞膜磷脂的成分包括多不饱和脂肪酸，它们是前列腺素和白三烯的前体。当细胞膜被破坏时，它们会成为巨噬细胞和免疫系统其他细胞中合成白三烯和前列腺素的构建材料，从而增强炎症反应。

自由基是一种具有攻击性的分子（超氧阴离子自由基、羟基自由基、一氧化氮等），在人体生命活动过程中不断出现在皮肤中，在炎症过程、免疫反应和创伤的背景下也会形成。当体内产生的自由基数量超过天然抗氧化系统所能中和的数量时，体内就会出现一种称为氧化应激的状态。在氧化应激的早期阶段，自由基的主要攻击目标是含有易氧化基团的氨基酸（半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、谷氨酸）。随着活性氧的进一步积累，细胞膜会发生脂质过氧化，通透性破坏，基因结构受损，以及细胞过早凋亡。因此，氧化应激会加剧皮肤组织的损伤。

皮肤缺损处肉芽组织的重组和疤痕的生长是一个复杂的过程，取决于病变的面积、部位和深度；免疫和内分泌状态；炎症反应和伴随感染的程度；胶原蛋白的形成和降解之间的平衡以及许多其他因素，这些因素目前尚不完全清楚。随着神经调节的减弱，表皮细胞、白细胞和结缔组织细胞的增殖、合成和功能活性降低。结果，白细胞的通讯、杀菌和吞噬特性被破坏。角质形成细胞、巨噬细胞、成纤维细胞分泌的生物活性物质和生长因子减少；成纤维细胞的分化被破坏等。因此，生理性炎症反应被扭曲，替代反应被强化，破坏焦点加深，导致充分炎症延长，向不充分（长期）转变，并且由于这些变化，可能出现病理性疤痕。

内分泌系统的作用

除了神经调节之外，激素水平也对皮肤有着巨大的影响。皮肤的外观、新陈代谢、细胞元素的增殖和合成活性、血管床的状态和功能活动、纤维形成过程都取决于一个人的内分泌状态。反过来，激素的产生取决于神经系统的状态、内啡肽的分泌水平、介质以及血液中的微量元素组成。锌是维持内分泌系统正常运作的必需元素之一。胰岛素、促皮质素、生长激素、促性腺激素等重要激素都依赖于锌。

垂体、甲状腺、性腺和肾上腺的功能活动直接影响纤维化，而纤维化的总体调节则通过神经体液机制，借助多种激素进行。结缔组织的状况、皮肤细胞的增殖和合成活性均受所有经典激素的影响，例如皮质醇、促肾上腺皮质激素、胰岛素、生长激素、甲状腺激素、雌激素和睾酮。

皮质类固醇和垂体促肾上腺皮质激素抑制成纤维细胞的有丝分裂活性，但加速其分化。盐皮质激素增强炎症反应，刺激结缔组织所有成分的发育，并加速上皮化。

垂体生长激素促进细胞增殖、胶原蛋白生成和肉芽组织形成。甲状腺激素刺激结缔组织细胞代谢及其增殖、肉芽组织发育、胶原蛋白生成和伤口愈合。雌激素缺乏会减缓修复过程，雄激素则会激活成纤维细胞活性。

由于大多数痤疮瘢痕疙瘩患者的雄激素水平升高，因此在初次就诊时应特别注意是否存在其他高雄激素血症的临床症状。此类患者应检测其血液性激素水平。如果发现性功能障碍，应由相关专业的医生（例如内分泌科医生、妇科医生等）进行治疗。需要注意的是，生理性高雄激素综合征常见于青春期后：产后女性由于促黄体生成素水平升高而出现，也常见于绝经后。

除了影响细胞生长的经典激素外，细胞再生和增生还受多种细胞来源的多肽生长因子（也称为细胞因子）的调节：表皮生长因子、血小板生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、神经生长因子和转化生长因子。它们与细胞表面的某些受体结合，从而传递有关细胞分裂和分化机制的信息。细胞间的相互作用也通过它们进行。由所谓的弥漫内分泌系统（APUD系统）的细胞分泌的肽类“副激素”也发挥着重要作用。它们分散在许多器官和组织（中枢神经系统、胃肠道上皮和呼吸道）中。

生长因子

生长因子是高度特化的生物活性蛋白，目前被公认为是体内许多生物过程的有力介质。生长因子与细胞膜上的特定受体结合，将信号传导至细胞，并参与细胞分裂和分化的机制。

1. 表皮生长因子 (EGF)。在伤口愈合过程中刺激上皮细胞分裂和迁移，促进伤口上皮化，调节再生，抑制分化和凋亡。在表皮再生过程中起主导作用。由巨噬细胞、成纤维细胞和角质形成细胞合成。
2. 血管内皮生长因子 (VEGF)。属于同一家族，由角质形成细胞、巨噬细胞和成纤维细胞产生。它有三种类型，是内皮细胞的强效丝裂原。它在组织修复过程中支持血管生成。
3. 转化生长因子-α (TGF-α)。一种与表皮生长因子相关的多肽，能够刺激血管生长。最近的研究表明，该因子由正常人类角质形成细胞培养物合成。它也在肿瘤细胞、早期胎儿发育过程中以及人类角质形成细胞的原代培养物中合成。它被认为是一种胚胎生长因子。
4. 胰岛素样因子 (IGF) 是与胰岛素原同源的多肽。它们能够增强细胞外基质元素的生成，从而在正常组织的生长、发育和修复中发挥重要作用。
5. 成纤维细胞生长因子 (FGF)。属于单体肽家族，也是新血管生成的因子。它们促使上皮细胞迁移并加速伤口愈合。它们与硫酸肝素化合物和蛋白多糖协同作用，调节细胞迁移、血管生成和上皮-间质整合。FGF刺激内皮细胞和成纤维细胞增殖，在促进新毛细血管形成和细胞外基质生成方面发挥重要作用。它不仅刺激成纤维细胞产生蛋白酶，还促进角质形成细胞的趋化作用。FGF由角质形成细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和血栓细胞合成。
6. 血小板衍生生长因子 (PDGF) 家族。该因子不仅由血小板产生，也由巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞产生。它们是间充质细胞的强效丝裂原，也是重要的趋化因子。它们能够激活神经胶质细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖，并在刺激伤口愈合方面发挥重要作用。凝血酶、肿瘤生长因子和缺氧是这些细胞合成的刺激因素。PDGF 能够促进成纤维细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞的趋化，触发一系列与伤口愈合相关的过程，刺激其他各种伤口细胞因子的产生，并促进胶原蛋白的合成。
7. 转化生长因子-β (TGF-β)。TGF-β是一组蛋白质信号分子，包括抑制素、刺激素和骨形态发生因子。它刺激结缔组织基质的合成和瘢痕组织的形成。它由多种细胞产生，尤其是成纤维细胞、内皮细胞、血小板和骨组织。它刺激成纤维细胞和单核细胞的迁移、肉芽组织的形成、胶原纤维的形成、纤连蛋白的合成、细胞增殖、分化和细胞外基质的产生。纤溶酶可激活潜伏的TGF-β。Livingston van De Water等人的研究表明，当活化的TGF-β被引入完整皮肤时，会形成瘢痕；当将其添加到成纤维细胞培养物中时，胶原蛋白、蛋白聚糖和纤连蛋白的合成会增加；当将其接种到胶原凝胶中时，会发生收缩。TGF-β被认为可以调节病理性瘢痕中成纤维细胞的功能活性。
8. 聚乙二醇或肿瘤生长因子-β。指非特异性抑制剂。与细胞生长刺激剂（生长因子）一起，生长抑制剂在再生和增生过程中发挥着重要作用，其中前列腺素、环核苷酸和抑素尤为重要。聚乙二醇抑制上皮细胞、间充质细胞和造血细胞的增殖，但增强其合成活性。因此，成纤维细胞合成细胞外基质蛋白（胶原蛋白、纤连蛋白和细胞粘附蛋白）增加，这些蛋白的存在是伤口修复的先决条件。因此，聚乙二醇是调节组织完整性恢复的重要因素。

综上所述，在创伤反应中，全身，尤其是皮肤，会发生肉眼不可见的剧烈变化，其目的是通过修复缺损来维持大系统的稳态。皮肤的痛觉反射沿着传入通路到达中枢神经系统，然后通过生物活性物质和神经递质的复合物，信号到达脑干结构、脑垂体、内分泌腺，并通过体液介质，借助激素、细胞因子和介质到达损伤部位。血管对创伤的瞬间反应，即短暂的痉挛和随后的血管扩张，清楚地说明了中枢适应机制与损伤之间的联系。因此，局部反应与体内旨在消除皮肤损伤后果的一般神经体液过程相连成一条链条。

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