一种“通用”鼻腔疫苗，可使肺部免疫力保持高度警觉。

斯坦福大学医学院的研究人员及其同事描述了一种用于小鼠的实验性鼻腔疫苗，该疫苗在呼吸道中展现出异常广泛的保护作用：从多种冠状病毒（包括SARS-CoV-2）到引起医院获得性肺炎的细菌病原体，甚至包括屋尘螨过敏原。这项技术的关键不在于“选择完美的抗原”，而在于尝试长期激活肺部局部免疫系统，使其能够更快、更有效地应对各种威胁。

这项研究是在动物身上进行的，但其概念本身很有趣，因为如果对人类成功，就可以减少对疫苗的依赖，从而应对新的病毒变种和季节性疫情。

研究背景

传统疫苗几乎都是基于抗原特异性设计的：免疫系统学会识别病原体的特定“部分”（例如，病毒表面的蛋白质）。这种方法虽然有效，但存在一个缺陷：当抗原发生变异时，保护作用会降低；而当新的病原体出现时，就需要研发新的疫苗。

与此同时，免疫学领域长期以来一直在讨论“训练型”先天免疫现象：先天免疫细胞在接触某些刺激后可以改变其反应性，并在一段时间内对后续威胁（即使是不同的微生物）产生更强烈的反应。这种效应通常不如适应性记忆那样精确，但其影响范围可能更广。

一个特别的历史例子激发了人们对广泛保护理念的兴趣，那就是卡介苗结核病疫苗：各种研究描述了异源效应（对其他感染发生率的影响），尽管结果并不总是一致的，并且取决于研究的条件和设计。

在这项研究中，作者试图将两种免疫分支的优势“缝合”起来。适应性免疫（T细胞和抗体）侧重于长期记忆，但其特异性较强。先天性免疫侧则侧重于快速且广泛地识别威胁，但其作用通常较为短暂。该研究的理念是通过适应性免疫反应所支持的信号，维持肺部局部先天性免疫的准备状态。

为什么这很重要？

对人群而言，最严重的季节性和流行病威胁都与呼吸道有关。病毒进化迅速，细菌对抗生素的耐药性加剧了肺炎及其并发症的严重程度。理论上，一种不依赖于单一抗原的额外保护层可以从多个方面降低风险。

此外，与纯粹的全身免疫反应相比，黏膜（鼻咽、支气管）的局部免疫通常被认为对预防感染入侵更为重要。因此，“鼻腔给药”本身不仅仅是一种便利措施，而是生物学策略的一部分。

研究目的

测试一种模拟感染免疫信号的鼻腔“合成”疫苗是否能为小鼠肺部提供持久和广泛的保护，使其免受各种类型的威胁：病毒、细菌和过敏。

材料与方法

所使用的候选配方是一种名为GLA-3M-052-LS+OVA的组合物。新闻稿强调，它结合了先天免疫刺激物（通过病原体识别受体，包括Toll样受体）和一种“安全抗原”（卵清蛋白，一种模拟鸡蛋蛋白），以吸引T细胞到肺部，并在数周和数月内维持局部先天免疫细胞活性。

免疫接种采用鼻内给药（将药物滴入鼻腔）。实验中使用了多种给药方案；有报告指出，间隔一周接种三剂的方案可提供至少三个月的冠状病毒保护。随后，对动物进行选定病原体攻击或暴露于过敏原，并评估临床症状（例如体重减轻）、存活率和肺损伤情况。

结果与解读

一项病毒模型研究报告显示，接种疫苗的小鼠疾病严重程度降低：体重减轻较少，存活率提高，且肺部病毒几乎被清除，而对照组小鼠则无此现象。该研究的一个重要数值细节是：长期持续的先天免疫反应使肺部病毒载量降低了约700倍。

作者将此解释为一种“双层”保护：首先，激活的先天免疫反应会显著降低病毒复制；然后，适应性免疫分支能够比平时更快地被激活。报告对比了二者的时间：接种疫苗的动物肺部典型的适应性免疫反应大约可在三天内启动，而未接种疫苗的动物则需要大约两周时间。

在病毒实验之后，类似的原理在细菌性呼吸道感染（金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌）和屋尘螨过敏原上进行了测试：在这两种情况下，也都描述了大约 3 个月的保护作用，以及呼吸道病理性炎症反应的减弱。

对小鼠实验内容的简要概述

威胁类别	工作实例	在接种疫苗的人群中观察到了什么？
病毒	SARS-CoV-2 和其他冠状病毒	病情较轻，存活率较高，病毒载量较低（据报道降低了约700倍）
细菌	金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌	预防严重肺部感染的有效措施预计将在大约 3 个月后推出。
过敏原	屋尘螨蛋白	过敏反应减轻，气道黏液减少

讨论

这个故事的关键不在于“普遍性”，而在于通过精心选择的信号，以机制性的方式长期维持局部固有免疫反应能力。Toll样受体（固有免疫的模式识别受体）长期以来被认为是佐剂的作用靶点，因为它们的激活可以增强抗原呈递，并促进T细胞和抗体反应的产生。

尤其值得注意的是，科学文献中将所使用的GLA-3M-052-LS刺激组合描述为一种脂质体系统，该系统结合了TLR4和TLR7/8的合成配体，从而能够同时作用于多个“危险传感器”。这或许可以解释黏膜中固有免疫程序激活的严重性和广泛性。

引自原文讨论

• 巴利·普伦德兰教授强调，这个想法“听起来有点疯狂”，因此作为一项科学风险，它尤其引人注目。
• 他将这一概念描述为一种潜在的“针对各种呼吸道威胁的通用疫苗”，并用“秋季使用的鼻喷雾剂可以预防 COVID-19、流感、呼吸道合胞病毒、感冒、细菌性肺炎，甚至春季过敏原”来形象地比喻。

实际意义

如果这种方法在人体试验中得到验证，则有望开发出一种“平台型”预防方案，该方案不仅针对单一特定抗原，而是在整个流行季节维持肺部有效的屏障。理论上，这将简化疫苗接种程序，并在特效疫苗研发成功之前，在新呼吸道病原体出现时作为备用方案。

另一个潜在的应用领域是预防易感人群的并发症，因为医院获得性细菌感染和重症肺炎对这些人群尤其危险。然而，这目前仍只是一个假设：相关数据仅在小鼠和特定感染模型中获得。

限制

1. 这是临床前研究：在小鼠身上获得的结果并不能保证在人类身上也同样有效和安全。
2. 该组合物包含模型抗原卵清蛋白；它便于实验，但并非人类的“通用抗原”。临床应用需要不同的、经临床验证的抗原成分或不同的制剂设计。
3. 强烈刺激先天免疫系统会增加炎症反应和副作用的风险，因此始终需要进行单独且全面的测试，尤其是鼻内给药途径。公告中提到计划启动一项 I 期（安全性）研究。

结论

在小鼠实验中，鼻腔制剂GLA-3M-052-LS+OVA能够有效保护肺部免受多种威胁，包括病毒、细菌和过敏原。该作用被认为与黏膜“维持的”固有免疫准备状态有关，而这种状态是由适应性免疫反应驱动的。下一步的关键是验证该制剂在人体中的安全性和可重复性，并确定临床试验的最佳给药方案和制剂组成。

Science 上的原文：小鼠黏膜疫苗接种可提供针对多种呼吸道威胁的保护。DOI：10.1126/science.aea1260。