阿爾茨海默氏症中的癡呆症：發生了什麼？
最近審查：23.04.2024
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膽鹼能係統
大腦中的阿爾茨海默病破壞膽鹼能係統的功能。在死亡前不久用特殊量表確定的乙酰膽鹼酯酶（負責乙酰膽鹼合成的酶）的死後活動與癡呆的嚴重程度之間存在負相關。阿爾茨海默病標誌著膽鹼能神經元的選擇性死亡。在實驗室動物和人類中，都顯示抗膽鹼能藥物對評估記憶的測試的性能有負面影響。同時，使用增強膽鹼能活性的藥物可以提高實驗室動物和大腦結構改變或暴露於抗膽鹼能藥物的人群的檢測效能。在阿爾茨海默氏病的發病機理膽鹼能系統的活性減弱的作用，並確認從膽鹼酯酶抑製劑的臨床試驗陽性結果 - 酶提供乙酰膽鹼的代謝降解。
腎上腺素能係統
阿爾茨海默病的神經化學變化很複雜。其他神經遞質系統的功能障礙可加強膽鹼能活性的改變。可樂定是突觸前α2-腎上腺素能受體的激動劑，能夠破壞額葉皮質的功能。α-2-腎上腺素能拮抗劑（例如艾達沙烷）通過阻斷突觸前受體來增加去甲腎上腺素的釋放。動物研究表明，膽鹼酯酶抑製劑增加了學習能力，並且突觸前α2-腎上腺素受體的阻斷可以增強這種效應。因此，觀察到實驗動物學習能力的增加，其給予亞閾劑量的乙酰膽鹼酯酶抑製劑與α2-腎上腺素受體拮抗劑的組合。目前正在進行這種藥物組合的臨床研究。
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神經元死亡機制
令人興奮的氨基酸
興奮性氨基酸（VAL）可以在阿爾茨海默病的發病機制中發揮重要作用。已經確定細胞凋亡（程序性細胞死亡）可以是谷氨酸能腦系統活性增加的結果。高濃度的谷氨酸和天冬氨酸在海馬，皮質 - 皮質和皮質紋狀體投射中被檢測到。谷氨酸受體的激活導致長時程增強，這可能是形成痕跡記憶的基礎。這些受體的過度刺激可以引起神經毒性效應。已經鑑定了三種類型的離子型BAA受體：NMDA，AMPA和乙酸鹽。在記憶和學習過程中起重要作用的NMDA受體可被谷氨酸和天冬氨酸刺激，而NMDA本身是谷氨酸的化學類似物。NMDA受體谷氨酸刺激的作用受到與多胺和甘氨酸相互作用的受體位點的變構調節。與NMDA受體相關的鈣通道被鎂離子以潛在依賴性方式阻斷。NMDA受體拮抗劑僅在激活受體後起作用，在離子通道內也具有結合位點。實驗動物顯示NMDA和AMPA受體拮抗劑的神經保護特性。
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氧化應激
氧化與自由基的形成可能至少部分是因為阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病中神經元的損傷。據推測，β-澱粉樣蛋白在阿爾茨海默病中的毒性作用是由自由基介導的。這抑制氧化神經元損傷的自由基和其他藥物“清潔工”（例如，抑制參與神經變性過程中的轉錄因子免疫抑製劑）在未來可能在阿爾茨海默氏病的治療作用。
鈣
鈣是一種化學介質，在神經元的功能中起著至關重要的作用。此外，對神經元的損害可能是由於鈣穩態的違反造成的。在實驗室動物和人類進行的研究中，已經顯示尼莫地平（但不是其他鈣通道阻滯劑）能夠改善記憶力和學習能力。
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發炎
對阿爾茨海默病的發病機制的參與炎症機制流行病學數據表明檢測的炎性細胞因子在神經變性的區域，以及在體外和實驗動物得到的數據。因此，確定長期服用非甾體抗炎藥（NSAID）的患者以及那些接受類風濕性關節炎治療的患者，阿爾茨海默病並不常見。在巴爾的摩（美國）的前瞻性研究發現，阿爾茨海默氏病誰採取NSAIDs治療2年以上的人的風險較低，與年齡匹配的對照組相比，和更長的他們採取的NSAIDs，下疾病的風險。此外，令人驚訝的雙胎患有阿爾茨海默病的風險，使用非甾體抗炎藥降低了發展疾病的風險並延緩了其發展。
因為在阿爾茨海默氏病的神經變性方面的炎症標誌物白細胞介素透露IL-1和IL-6，小膠質細胞活化的C1q（補體級聯的早期成分），以及急性期反應物。體外和實驗動物組織培養的研究證實了炎症因子可以參與哮喘發病的概念。例如，轉基因小鼠模型中，顯示的是增加的產量的IL-6是與神經變性的發展相關聯，並且P-澱粉樣蛋白的毒性是通過C1q的，這與它相互作用並促進其聚集增強。在不同的細胞培養中，IL-2增加了澱粉樣蛋白前體蛋白的產生並增強了P-澱粉狀蛋白1-42的毒性作用。
澱粉樣蛋白的代謝
根據Selkoe提出的澱粉狀蛋白級聯的假說，澱粉樣蛋白的形成是阿爾茨海默氏病發病的起始階段。含有澱粉樣蛋白的神經炎斑塊存在於參與記憶過程的腦部的阿爾茨海默病中，並且這些斑塊的密度與認知障礙的嚴重程度成正比。此外，阿爾茨海默病背後的基因突變與生產和澱粉樣蛋白沉積的增加有關。此外，在患者患有唐氏綜合症誰到50歲，阿爾茨海默病在早期的年齡都在大腦中的澱粉樣蛋白沉積物中發現 - 其他病理的發展改變了阿爾茨海默氏病的特徵很久以前。體外β澱粉樣蛋白破壞神經元，激活小膠質細胞和炎症過程，並阻斷β-澱粉狀蛋白形成，預防毒性作用。在移植突變人澱粉樣蛋白前體蛋白基因的轉基因小鼠中，阿爾茨海默氏病的許多病理形態發展。從藥理學角度來看，澱粉樣蛋白級聯的初始階段是阿爾茨海默病治療干預的潛在目標。
Tau蛋白的代謝
神經原纖維性腎小球是阿爾茨海默病的另一個特徵性病理學標誌物，但它們也存在於許多其他神經退行性疾病中。腎小球由作為τ蛋白病理性聚集的結果而形成的成對細絲組成。他們大多在軸突中找到。tau蛋白的病理性磷酸化可破壞微管系統的穩定性並參與腎小球的形成。磷酸化的tau蛋白在海馬，頂葉和額葉皮層中被檢測到，即在那些受阿爾茨海默病影響的區域中。影響τ蛋白質代謝的手段可以保護神經元免受與腎小球形成相關的破壞。
遺傳學和分子生物學
一些阿爾茨海默病病例的發展與編碼早老素-1，早老素-2和澱粉樣蛋白前體蛋白的基因的突變有關。其他基因型，例如APOE-e4，與阿爾茨海默病風險增加有關。有三個等位基因載脂蛋白E基因（APOE）的，定位於第19個染色體：APOE-e2和APOE-ES和APOE-E4。安置在護理機構中的老年人檢測到頻率增加的等位基因APOE-e4。在一些研究中，APOE-E4等位基因的患者存在與阿爾茨海默氏病發病晚期是與發展中國家的疾病，早期死亡年齡和疾病的更嚴重，當然風險增加相關，但其他研究人員，這些研究結果都沒有得到證實。